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你知道吗？就在(zài)此刻，你的(de)皮肤和心脏正以不同的节奏悄悄变老。想象一下，这两种不同的衰老节奏就像你身体里同时运行的两种“衰老时钟”——一种时钟的秒针随着每(měi)一次细胞的快速分裂而滴答作响，记录着生长的痕迹，“皮肤时钟”便属于这一种；另一种时钟的时针则缓慢(huǎnmàn)移动(yídòng)，铭刻着长年累月辛勤工作带来的磨损(mósǔn)，例如“心脏时钟”。

实际上，这种“不同步衰老”现象遍布我们身体的各个(gègè)部分(bùfèn)——有些器官似乎总比其他器官更早显现老态。这究竟是为什么呢？

近日，中国科学院上海营养与(yǔ)健康研究所(yánjiūsuǒ)李昕团队揭开了这个谜团，相关研究成果发表在《自然·衰老》期刊。研究发现，我们(wǒmen)身体的“能量工厂”——线粒体内部编码了一套“双相分子时钟”，这意味着我们体内的细胞会(huì)通过两种截然不同的模式(móshì)记录时间的流逝，同时也解释了我们身体的不同器官为何会“异步衰老”。

线粒体时钟揭示器官异步衰老的奥秘 图片来源：作者(zuòzhě)

科学侦探：追踪线粒体的“衰老(shuāilǎo)密码”

为了揭示(jiēshì)这两个截然不同的衰老时钟，研究员展开了一项富有挑战的科学探索，如同侦探一般在细胞(xìbāo)深处搜寻线粒体的衰老密码。

“案发现场”——线粒体(xiànlìtǐ)基因组：线粒体非常独特，它们(tāmen)被认为是远古细菌与宿主细胞共生演化的(de)(de)产物(chǎnwù)，自身拥有小小的环状 DNA，独立于(yú)细胞核 DNA 大家庭之外。这赋予了其独有的特性，例如，线粒体 DNA 缺乏结构上与其紧密结合的蛋白质的保护，DNA 损伤修复的效率较低，导致它的突变率高达细胞核 DNA 的 100 到 1000 倍。这种高突变率使得线粒体 DNA 就像精密的光盘，记录着生命历程中(zhōng)微小损伤的累积。

“破案工具”——罕见变异识别技术：这一技术就像“基因组放大镜”，可以精准定位(dìngwèi)发生(fāshēng)突变(tūbiàn)(tūbiàn)的线粒体 DNA 区域。研究员选取了 838 名 20—70 岁的健康个体作为研究对象，通过对其(qí) 47 种不同组织（涵盖(hángài)皮肤、心脏、大脑等）的高通量测序（一种检测DNA及其产物序列(xùliè)的技术）数据进行分析，实现了对线粒体 DNA 低频突变的深度挖掘。最终(zuìzhōng)，我们捕捉到仅存于小部分细胞的线粒体 DNA 的微小变化（这种现象称为线粒体 DNA 的异质性），并绘制出迄今(qìjīn)最全面、系统的人体组织特异性线粒体突变“衰老图谱”。

科学发现：人(rén)体内的两套“衰老时钟”

衰老(shuāilǎo)并非一个简单且统一的整体衰退过程，而是一个复杂的双轨演化进程。线粒体“双相分子时钟”的提出，为我们理解这种(zhèzhǒng)复杂性以及不同器官为何会呈现(chéngxiàn)独特的衰老轨迹提供了全新视角。

实际上，人体器官衰老方式的差异，反映了其细胞内线粒体通过两种截然不同的途径(tújìng)积累突变，而不同途径的选择又在很大程度(chéngdù)上取决于这些(zhèxiē)组织自身的功能特性。让我们以(yǐ)“双相分子时钟”为透镜，再来重新认识不同类型器官的衰老过程：

“快闪族”器官（如皮肤、消化道、肝脏等增殖性组织）：这些器官的(de)(de)细胞(xìbāo)会持续更新换代。研究表明，在每一代细胞分裂过程中，线粒体 DNA 随机产生的复制错误会被传递下去，并(bìng)在组织内不断积累。这就(jiù)像(xiàng)一个电脑程序(chéngxù)，每次更新（细胞分裂）时都会引入一些小 bug（突变(tūbiàn)），日积月累，这些 bug 不断增加，就可能导致功能故障，甚至“系统崩溃”（即组织功能障碍或肿瘤发生）。这些随机产生且通常具有破坏性的突变持续累积，如同为这类器官的衰老进程装上了精密的“计时器”。

“长跑选手”器官（如心脏、大脑、肌肉等终末分化组织）：这些(zhèxiē)辛勤运作(yùnzuò)的器官在发育成熟后基本不依赖细胞分裂来进行自我维护。它们衰老的特征表现为突变主要集中在线粒体 DNA 的特定(tèdìng)“热点”区域，尤其是线粒体 DNA 复制(fùzhì)调控(tiáokòng)区域。这显然不同于整个电脑程序更新（细胞分裂）产生(chǎnshēng)的 bug，更类似于 CPU 等高能耗区域（线粒体 DNA 复制调控区域）由于长期运行压力(yālì)（线粒体更新换代及 DNA 复制）而产生的特定“电路板烧蚀”（热点突变）。这种“确定性损伤热点”模式，记录着这类(zhèlèi)器官高代谢(dàixiè)活动积累的“磨损”。

线粒体(xiànlìtǐ) DNA 突变随衰老积累的两种模式 图片来源：作者

此外，另一项有趣的发现是，氧自由基（ROS）常常被认为通过(tōngguò)氧化损伤来驱动衰老，虽然 ROS 相关的损伤确实存在，尤其是在高能耗组织的特定损伤位点，但它并不会像其他类型的突变(tūbiàn)那样随着(suízhe)年龄的增长而在线粒体中(zhōng)累积。这可能表明，我们的细胞拥有(yōngyǒu)高效的机制来修复(xiūfù)或清除这类损伤，或者与复制错误和热点突变相比，它造成的突变负荷并不突出。

线粒体时钟的(de)(de)这种“双相性”就像一枚硬币的两面：增殖组织(zǔzhī)的“时间之熵”与代谢组织的“空间之损”。这种“双相”特性巧妙地统一了衰老研究中两个曾被分别讨论的概念：“复制衰老”（与细胞分裂极限相关）和(hé)“代谢衰老”（与能量产生和损伤相关），共同(gòngtóng)构成了衰老的全景图谱。

未来已来：定制你(nǐ)的抗衰老方案

正如李昕研究员所说：“线粒体时钟”为(wèi)我们提供了(le)一个新的衰老研究工具，相当于为每个器官配备了专属时序相位的“衰老 GPS”。展望未来，我们或许能通过对特定标志物的精密分析，来评估各个器官的生物学年龄和(hé)衰老轨迹，有望在症状(zhèngzhuàng)出现(chūxiàn)之前就预测出患上衰老相关疾病的风险。

同时，理解不同器官的不同衰老方式，也为制定靶向性策略打开了思路。对于“快(kuài)闪族”器官（如皮肤和肠道），未来的干预(gānyù)措施可能聚焦于提高(tígāo) DNA 复制的保真度，或增强(zēngqiáng)针对这些广泛突变的修复机制；对于“长跑选手”器官（如心脏和大脑），干预策略则可能包括保护这些特定的脆弱位点(wèidiǎn)，或更好地管理细胞能量需求(xūqiú)以减少磨损。

这项研究揭示了(le)“线粒体(xiànlìtǐ)双相时钟”机制——就像为人体装上了精密(jīngmì)的“衰老(shuāilǎo) GPS”，为我们理解和应对器官差异性衰老提供了一个强有力的全新框架。它(tā)不仅为我们提供了一个巧妙的视角，得以窥见器官衰老的复杂过程，更重要的是为未来医学开辟了新路径。通过解读这些来自细胞内部的“衰老密码”，我们有望(yǒuwàng)开发出更早期的疾病预警方法，以及针对特定器官的精准干预策略。

这些“线粒体时钟”的(de)(de)滴答声，是身体向我们传递的重要(yào)信息，而科学家们正在学习如何破译它的含义，以期(yǐqī)最终实现健康老龄化的美好愿景。这项研究的终极目标并非追求长生不老，而是要实现“老而不衰”，让人类在延年益寿的同时，拥有更健康的身体、更高的生活(shēnghuó)质量。

作者丨王振国 中国科学院上海营养与健康研究所(yánjiūsuǒ)